Injeksi Diazepam laporan 2

BAB I
TEORI DASAR

A. Sediaan parenteral volume kecil
Sediaan parenteral adalah sediaan obat steril, dapat berupa larutan atau suspensi, yang dikemas sedemikian rupa sehingga cocok diberikan dalam bentuk injeksi hypodermis dengan pembawa atau zat pensuspensi yang cocok. Sediaan parenteral volume kecil diartikan sebagai obat steril yang dikemas dalam wadah degan ukuran dibawah 100ml.
A. Keuntungan sediaan parenteral
- Obat memiliki onset yang cepat
- Efek obat dapat diramalkan dengan pasti
- Bioavaibilitas sempurna atau hampir sempurna
- Kerusakan obat dalam traktus gastrointestinal dapat dihindari
- Obat dapat diberikan kepada penderita yang sakit keras atau dalam keadaan koma.
B. Kerugian sedian parenteral
- Rasa nyeri pada saat disuntik apalagi kalau diberikan secara berulang kali
- Memberikan efek fisiologis pada penderita yang takut disuntik
- Kekeliruan pemberian obat atau dosis hamper tidak mungkin dapat diperbaiki terutama setelah pemberian intravena
- Pemberian obat secara perenteral harus dilakukan oleh personal yang terlatih dan membutuhkan waktu yang lebih banyak dari pada pemberian lain.
B. Persyaratan Sediaan Parenteral
Kerja optimal larutan obat yang diberikan secara parenteral hanya diperoleh jika persyaratan berikut terpenuhi :
1. Sesuai antara kandungan bahan obat yang ada di dalam sediaan dengan persyaratan tertulis pada etiket dan tidak terjadi pengurangan kualitas selama penyimpanan akibat perusakan obat secara kimiawi dan lain sebagainya.
2. Penggunaan wadah yang cocok, sehingga tidak hanya memungkinkan sediaan tetap steril, tetapi juga mencegah terjadinya interaksi antara bahan obat dan material dinding wadah.
3. Tersatukan tanpa terjadi reaksi.
4. Bebas kuman.
5. Bebas pirogen.
6. Isotonis.
7. Isohidris.
8. Bebas partikel melayang.
C. Pengertian Injeksi
Injeksi adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi, suspensi, atau serbuk yang harus dilarutkan atau disuspensikan lebih dahulu sebelum digunakan secara parenteral, disuntikan dengan cara menembus atau merobek jaringan ke dalam atau melalui kulit atau selaput lender. Obat suntik didefinisikan secara luas sebagai sediaan steril bebas pirogen yang dimaksudkan unutk diberikan secara parenteral. Istilah parenteral seperti yang umum digunakan, menunjukkan pemberian lewat suntuikkan seperti berbagai sediaan yang diberikan dengan disuntikkan.
Pelarut yang dipilih harus tidak mengiritasi, tidak toksik, dalam jumlah yang diberikan dan tidak meransang. Seperti air, ia juga tidak boleh menimbulkan efek farmakologis yang tidak boleh mempengaruhi aktifitas oabt. Disamping itu sifat-sifat fisika dan kimia pembawa atau pelarut harus dipertimbangka, dievaluasi dan sitentukan sehingga sesuai dengan kebutuhan yang diperlukan sebelum dipergunakan.diantara banyak pertimbangan antara lain adalah stabilitas fisik dan kimia pelarut pada berbagai tingkatan ph, dan kekentalan nya yang harus sedimikan mudah untuk diperlukan sebagai suntikan, kemudahan mengalirnya yang harus dipertahankan pada kisaran temperatur yang cukup lebar, titik didihnya yang harus cukup tinggi untuk memungkinkan sterilisai dengan panas, kemudahannya bercampur dengan cairan tubuh, tekanan uap yang rendah untuk mencegah timbulnya masalah selama sterilisasi dengan pemanasan dan kemurnian yang stabil atau mudah dimurnikan dan distandarisasi.diantara pelarut bukan air yang sekarang digunakan sebagai produk paraenteral adalah: minyak-minyak nabati, gliserin, polyethilen glikol, propilen glikol, alkohol, dan yang digunakan lebih jarang adalah ethyloleat, isopropil, myrystat dan dymetil acetamid. Pembawa bukan air lainnya dapat digunakan asalkan aman dan tidak mempengaruhi efek terapi sediaan atau bereaksi dengan penentuan kadar dan pemeriksaan lainnya dalam jumlah yang diberikan.


Steril Water for Injection,USP adalah air untuk obat suntik yang telah disterilkan dan dikemas dalam wadah-wadah dosis tunggal yang tidak lebih besar dari ukuran 1 liter.seperti air untuk obat suntik,harus bebas pirogen dan tidak boleh mengandung zat antimikroba atau zat tambahan lain. Air ini boleh menagndung sedikit lebih banyak zat pada total daripada air untuk obat suntik karena terjadinya pengikisan zat padat dari lapisan gelas tangki selama proses sterilisasi. Air ini dimaksudkan untuk digunakan sebagai pelarut, pembawa atau pengencer obat suntikyang telah disteril dan dikemas.dalam penggunaannya, air ditambahkan secara aseptis ke dalam vial obat untuk membentuk obat suntik yang diinginkan.

D. Komponen Larutan Injeksi
1. Zat aktif
a. Memenuhi syarat yang tercantum sesuai monografinya masing-masing dalam farmakope.
b. Pada etiket tercantum p.i (pro injection)
2. Zat pembawa / zat pelarut
Dibedakan menjadi 2 bagian:
a. Zat pembawa berair
Umumnya digunakan aqua pro injeksi. Selain itu dapat digunakan NaCl pro injeksi, glukosa pro injeksi, dan NaCl compositus pro injeksi.
b. Zat pembawa bukan air
Pelarut bukan air yang sekarang digunakan sebagai produk paraenteral adalah: minyak-minyak nabati, gliserin, polyethilen glikol, propilen glikol, alkohol, dan yang digunakan lebih jarang adalah ethyloleat, isopropil, myrystat dan dymetil acetamid.
3. Zat tambahan
Ditambahkan pada pembuatan injeksi dengan maksud:
a. Bahan penambah kelarutan obat
Untuk menaikkan kelarutan obat digunakan :
- Pelarut organik yang dapat campur dengan air seperti etanol, propilenglikol, gliserin.
- Surface active agent (s.a.a) terutama yang nonionik.
- Etilendiamin untuk menambah kelarutan teofilin.
- Dietilamin untuk menambah kelarbarbital.
- Niasinamid dan Salisilas Natricus menambah kelarutan vit B2.
- Kreatinin, niasinamid dan lecitine digunakan untuk menambah kelarutan steroid.
b. Buffer / pendapar
Pengaturan pH dilakukan dengan penambahan asam, basa, dan dapar. Penambahan larutan dapar hanya dilakukan untuk larutan obat suntik dengan pH 5,5-9. Pada pH >9, jaringan mengalami nekrosis, pada pH<3, jaringan akan mengalami rasa sakit, phlebitis, dan dapat menghancurkan jaringan. Pada pH<3 atau pH>11 sebaiknya tidak di dapar karena sulit dinetralisasikan, terutama ditujukan untuk injeksi i.m. dan s.c.
Fungsi larutan dapar dalam obat suntik adalah :
- Meningkatkan stabilitas obat, misalnya injeksi vitamin C dan injeksi luminal.
- Mengurangi rasa nyeri dan iritasi.
- Meningkatkan aktivitas fisiologis obat.
Umumnya digunakan larutan dapar fosfat, laritan dapar boraks, dan larutan dapar lain yang berkapasitas dapar rendah.
c. Untuk mendapatkan larutan yang isotonis.
Bahan pembantu mengatur tonisitas adalah NaCl, glukosa, sukrosa, KNO3, dan NaNO3.
d. Antioksidan
- Asam ascorbic 0,1%
- BHA 0,02%
- BHT 0,02%
- Natrium Bisulfit 0,15%
- Natrium Metabisulfit 0,2%
- Tokoferol 0,5%
- Zat pengkhelat seperti Na-EDTA 0,01-0,075% yang akan membentuk kompleks dengan logam berat yang merupakan katalisator oksidasi.
e. Bahan Pengawet (preservatives)
- Benzalkonium chloride 0,05%-0,1%
- Benzyl alkohol 2%
- Chlorobutanol 0,5%
- Chlorocresol 0,1-0,3%
- Fenil merkutik nitrat dan asetat 0,002%
- Fenol 0,5%
f. Gas inert seperti nitrogen dan karbondioksida sering digunakan untuk meningkatkan kestabilan produk dengan mencegah reaksi kimia antara oksigen dalam udara dengan obat .
.
E. Cara Pemberian Obat Parenteral
1. Subkutan atau di bawah kulit (s.c) yaitu disuntikkan kedalam tubuh melalui bagian yang sedikit lemaknya dan masuk ke dalam jaringan di bawah kulit; volume yang diberikan tidak lebih dari 1 ml.
- Larutan sebaiknya isotonis dan isohidris.
- Larutan yang sangat menyimpang isotonisnya dapt menimbulkan rasa nyeri atau nekrosis dan absorpsi zat aktif tidak optimal.
- Onset of action obat berupa larutan dalam air lebih cepat dari pada sediaan suspensi.
- Determinan kecepatan absorpsi ialah total luas permukaan tempat terjadinya penyerapan.
- Absorpsi obat dapat diperlambat dengan menambahkan Adrenaline (cukup 1:100.000-200.000) yang menyebabkan konsentriksi pembuluh darah local, sehiongga difusi obat tertahan atau diperlambat. contohnya injeksi Lidokaine Adrenaline untuk cabut gigi
- Sebaliknya, absorpi obat dapat dipercepat dengan penambahan hyaluronidase, suatu enzim yang memecah mukopolisakarida dari matriks jaringan yang menuyebabkan penyebaran dipercepat.
- Bila ada infeksi, maka bahayanya lebih besar dari pada penyuntikkan ke dalam pembuluh darah karena pada pemberian subkutan mikroba menetap di jaringan dan membentuk abses.
- Zat aktif bekerja lebih lambat dari pada secar i.v.
- Pemberian s.c dalam jumlah besar dikenal dengan nama Hipodermoklise.
- Contohnya :
- inj Neutral Insulin (HumanMonocomponent) 40 iu/ml.
- inj Fondaparinux sodium 2,5 mg/0,5ml prefild syringe
2. Intramuskular (i.m), yaitu disuntikkan ke dalam jaringan otot, umumnya di otot pantat atau paha.
- Sediaan dalam bentuk larutan lebih cepat diabsorpsi daripada susupensi pembawa air untuk minyak.
- Larutan sebaiknya isotonis.
- Onset bervariasi tergantung besar kecilnya partikel.
- Sediaan dapat berupa larutan, emulsi, atau suspensi.
- Zat aktif bekerja lambat (preparat depo) serta mudak terakumulasi, sehingga dapat menimbulkan keracunan.
- Volume sediaan umumnya 2 ml sampai 20 ml dapat disuntikkan kedalam otot dada, sedangkan volume yang lebih kecil disuntikkan ke dalam otot-otot lain.
- Contohnya:
- injeksi Penicilin G 3.000.000 unit
- injeksi Serum antitetanus 10.000 atau 20.000 unit

3. Intravena (i.v), yaitu disuntikkan ke dalam pembuluh darah.
- Larutan dalam volume kecil (di bawah 5 ml) sebaiknya isotonis dan isohidris, sedangkan volume besar (infuse) harus isotonis dan isohidris.
- Tidak ada fase absorpsi, obat langsung masuk ke dalam vena, onset of action segera.
- Obat bekerja paling efisien, bioavilabilitas 100%
- Obat harus berada dalam larutan air, bila emulsi lemak parytikel minyak tidak boleh lebih besar dari ujkuran partikel eritrosit, sediaan susupensi tidak banyak terpengaruh.
- Larutan hipertonis disuntikkan secara lambat, sehingga sel-sel darah tidak banyak berpengaruh.
- Zat aktif tidak boleh merangsang pembuluh darah, sehingga menyebabkan hemolisa seperti saponin, nitrit, dan nitrobenzol.
- Sediaan yang diberikan umumnya sediaan sejati.
- Adanya partikel dapat menyebabkan emboli.
- Pada pemberian dengan volume 10 ml atau lebih, sekali suntik harus bebas pirogen.
- Contoh:
- injeksi ampicilin 500 mg. 1 gram.
- injeksi Sodium Chloride 0,9%ml, 50 ml, 500 ml
F. Sterilisasi
Sterilisasi adalah suatu proses yang digunakan untuk membebaskan suatu bahan atau sediaan terhadap jasad renik.pernyataan steril merupakna hal yang absolute /mutlak sehingga hanya ada dua kemungkinan suatu sediaan dinyatakan steril atau tidak steril dan tidak ada antara keduanya.
I. Cara sterilisasi akhir
Cara ini merupakan cara sterilisasi umum dan paling banyak digunkan dalam pembuatan sediaan steril. Zat aktif harus stabil dengan adanya molekul air dan suhu sterilisasi. Dengan cara ini sediaan disterilkan pada tahap terakhir pembuatan sediaan. Semua alat setelah lubang-lubangnya ditutup kertas perkamen, dapat langsung digunakan tanpa perlu disterilkan lebih dahulu.
II. Cara aseptis
Cara ini terbatas penggunaanya pada sedian yang mengandung zat aktif peka suhu tinggi dan dapat mengakibatkan penguraian dan penurunan kerja farmakologisnya. Antibiotika dan beberapa hormon tertentu merupakan zat aktif yang sebaiknya diracik secara aseptis. Cara aseptis bukanlah suatu cara sterilisasi melainkan suatu cara kerja untuk memperoleh sediaan steril dengan mencegah kontaminasi jasad renik dalam sediaan.
III. Sterilisasi panas dengan tekanan atau Sterilisasi uap (autoklaf)
Dengan memaparkan uap jenuh pada tekanan tertentu selama waktu dan suhu tertentu pada suatu objek, sehingga terjadi pelepasan energi laten uap yang mengakibatkan pembunuhan mikroorganisme secara irreversible akibat denaturasi atau koagulasi protein sel. Sterilisasi ini dilakukan dengan suhu 121°C selama 30 menit. Autoklaf digunakan untuk mensterilkan alat-alat persisi seperti gelas ukur, pipet, corong beserta kertas saring, spuit.
IV. Sterilisasi panas kering (oven)
Terjadi melalui mekanisme konduksi panas. Panas akan diabsorpsi oleh permukaan alat yang disterikan lalu merambat kebagian dalam permukaan sampai akhirnya suhu untuk sterilisasi tercapai. Udara panas oven akan mematikan jasad renik meluli mekanisme dehidrasi-oksidasi terhadap mikroorganisme. Sterilisasi ini dilakukan dengan suhu 170°C selama 30 menit. Digunakan untuk mensterilkan alat-alat gelas non-persisi seperti beaker glass, elenmeyer, kaca arloji, cawan penguap, pinset logam, batang pengaduk.
G. Pengujian atau Evaluasi Obat Suntik
Dalam pembuatan sediaan obat suntik, kita perlu melakukan pengujian dengan mengambil beberapa sample dari jumlah produksi setiap kontainer yang dihasilkan untuk menjamin bahwa produk yang dihasilkan bermutu baik. Jumlah sample obat suntik yang diuji atau di evaluasi dari total produksi dan hasil yang diperbolehkan rusak, dapat dilihat pada table dibawah ini :

Jumlah produksi Jumlah sampel Jumlah sample (max) yang diperbolehkan rusak
151-280 32 1
281-500 50 2
501-1.200 80 3
1.201-3.200 125 5
3.201-10.000 200 7
10.001-35.000 315 10
35.001-150.000 500 14




Obat suntik yang telah diproduksi memerlukan pengujian kualitas, meliputi:
1. Kekedapan
Ampul yang telah disterilkan seringkali memiliki celah atau retakan yang tidak terlihat oleh mata atau secar makroskopik, khususnya pada lokasi penutupan ampul. Ampul dimasukkan ke dalam larutan metilen biru kemudian divakum. Perhatikan apakah ampul terwarnai oleh larutan metilen blue. Dengan adanya celah-celah kapiler, larutan berwarna akan masuk, sehingga mewarnai ampul dan menandakan ampul rusak. Pada ampul berwarna diuji dengan larutan yang berflourosensi yang diakhiri dengan pengamatan pada cahaya UV.
2. Kejernihan (pengotoran tidak larut dan bahan melayang)
Pengujian dilakukan secara visual. Ampul atau botol diputar 180° berulang-ulang di depan suatu background yang gelap dan sisinya diberi cahaya. Bahan melayang akan berkilauan bila terkena cahaya. Pencahayaan menggunakan lampu Atherman atau lampu proyeksi dengan cahaya 1000 lux- 3500 lux dan jarak 25 cm. Background gelap atau hitam. Umur petugas yang bekerja harus <40 tahun, sehat, dan setiap tahun harus periksa mata.
3. Sterilitas
Pengujian dilakukan secara mikrobiologis dengan menggunkan medium pertumbuhan tertentu. Produk dikatakan bebas mikroorganisme bila Sterility Assuranve Level (SAL) = 10-6 atau 12 log reduction (over kill sterilization).Bila proses pembuatan menggunakan aseptic,maka SAL =10 -4
4. Pirogenitas
Pengujian dilakukan dengan tes kelinci (FI) dan tes limulus.
5. Keseragaman volume
Pengujian dilakukan dengan alat ukur volume. Larutan tiap wadah harus sedikit lebih dari volume yang tertera pada etiket.


Volume pada etiket Volume tambahan yang dianjurkan
Cairan encer Cairan kental
0,5 ml
1,0 ml
2,1 ml
5,0 ml
10,0 ml
20,0 ml
30,0 ml
50,0 ml atau lebih 0,10 ml (20%)
0,10 ml (10%)
0,15 ml (7,5%)
0,30 ml (6%)
0,50 ml (5%)
0,60 ml (3%)
0,80 ml (2,6%)
2,00 ml (4%) 0,12 ml (24%)
0,15 ml (15%)
0,25 ml (12,5%)
0,50 ml (10%)
0,70 ml (7%)
0,90 ml (4,5%)
1,20 ml (4%)
3,00 ml (6%)

6. pH
Pengujian dilakukan dengan menggunakan kertas lakmus atau kertas universal (secara konvensional) atau dengan alat pH meter.

BAB II
P R A F O R M U L A S I
A. Bahan Aktif
DIAZEPAM
Pengkajian Praformulasi
NAMA BAHAN AKTIF Diazepam
SINONIM Diazepamum
PELUANG BENTUK SEDIAAN Injeksi, Tablet
SEDIAAN DIINGINKAN Injeksi
Dosis Lazim / Pemakaian 2mg-10mg iv
Dosis Maksimum --
No Aspek / Parameter Pengamatan Diinginkan Sumber
1. ORGANOLEPTIS
Warna Putih Tidak berwarna FI IV
Bau Tak berbau Tak Berbau FI IV
a Rasa Tidak berasa -- FI IV
Bentuk Hablur Larutan injeksi FI IV
2. SIFAT DALAM KELARUTAN
Dalam air Larut dalam air -- FI IV
Dalam ethanol 95% P Tidak larut -- FI IV
Dalam Kloroform Mudah larut -- FI IV
Dalam Benzene Tidak larut -- FI IV
Dalam Eter Tidak larut -- FI IV
Metil alkohol 10 bagian -- FI III
Aseton Larut -- FI III
Ph 6.2-6.9
Sifat Kimia
Rumus Molekul : C16H13ClN2O
Rumus Bangun :
Berat Molekul : 284,74
Suhu Lebur : 130-134oC
OTT : -
Wadah Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat

INDIKASI :Untuk pengobatan jangka pendek pada gejala ansietas. Sebagai terapi tambahan untuk meringankan spasme otot rangka karena inflamasi atau trauma; nipertdnisitairotot (kelaTrian motorik serebral, paraplegia). Digunakan juga untuk meringankan gejala-gejala pada penghentian alkohol akut dan

KHASIAT: sedativum
KONTRAINDIKASI: : Penderita hipertsensitif, bayi di bawah 6 bulan, wanita hamil dan menyusui, .
EFEK SAMPING: Efek samping dari diazepam dan benzodiazepine lainya biasanya ringan dan jarang. Mengantuk, berkunang-kunang dan ataksia, kelelahan , erupsi pada kulit, edema, mual dan konstipasi, gejala-gejala ekstra pirimidal, jaundice dan neutropenia, perubahan libido, sakit kepala, amnesia, hipotensi, gangguan visual dan retensi urin, incontinence.


INTERAKSI OBAT:
ACE inhibitor Meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik diberikan degnan ACE inhibitor
Penyekat neuron adrenergic Meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan penyekat neuron adrenergic
Alkohol Meningkatkan efek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan alcohol
Penyekat alfa Meningkatkan efek hipotensi dan sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan penyekat alfa
Anastesi umum Meningkatkan efek hipotensi dan sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan anastesi umum
Analgesik Meningkatkan efek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan analgesik opioid
Angiotensin II reseptor antagonis Meningkatkan efek hipotensi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan angiotensin II reseptor antagonis
Antibakterial Klaritromisin, eritromisin, quinupristin/dalfopristin dan telitromisin menghambat metabolism midazolam, meningkatkan kadar dalam darah meningkatkan sedasi; eritromisin meningkatkan kadar buspirone dalam darah, kurangi dosis buspirone; metabilisme zopiclone dihambat oleh eritromisin dan quinupristin/dalfopristin; rifampisin mungkin meningkatkan metabolism benzodiazepine, mengurangi kadar dalam darah; rifampisin meningkatkan metabolism diazepam, mengurangi konsentrasi dalam darah; metaboiisme buspirone dan zalepion mungkin ditingkatkan oleh rifampisin; rifampisin meningkatkan metabolism zolpidem, mengurangi kadar dalam darah dan mengurangi efeknya; kadar zopiclone dalam darah secara bermakna diturunkan oleh rifampisin; metabolism diazepam dihambat oleh isoniazid
Antikoagulan Chloral dan triclofos dapat meningkatkan sementara efek antikoagulan dari koumarin
Antidepresan Kadar melatonin dalam darah ditingkatkan oleh fluvoxamine, hindari pemakaian bersama; kadar beberapa benzodiazepine ditingkatkan oleh fluvoxamine; efek sedasi mungkin meningkat saat zolpidem diberikan dengan sertraline; pabrik buspirone menyarankan penggunaan bersama dengan MAOI; meningkatkan efek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan mirtazapin, antidepresan trisiklik
Antiepilepsi Kadar midazolam dalam darah dikurangi oleh carbamazepine; kadar clonazepam dalam darah seringkali diturunkan oleh cabamazepine, fenitoin dan primidone; benzodiazepine mungkin meningkatkan atau menurunkan kadar fenitoin dalam darah; diazepam meningkatkan atau menurunkan kadar fenitoin dalam darah; clobazam mungkin meningkatkan kadar valproat dalam darah; kadar diazepam dan lorazepam dalam darah mungkin ditingkatkan oleh valproat; meningkatkan risiko efek samping saat clonazepam diberikan dengan valproat
Antijamur Kadar alprazolam dalam darah ditingkatkan oleh itrakonazol dan ketokonazol; kadar midazolam dalam darah ditingkatkan oleh flukonazol, itrakonazol, dan ketokonazole (meningkatkan risiko sedasi lebih lama); itrakonazol meingkatkan kadar buspiron dalam darah, kurangi dosis buspiron; kadar midazolam dalam darah ditingkatkan oleh posakonazol
Antihistamin Meningkatkan efek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan antihistamin
Antipsikotik Meningkatkan efek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan antipsikotik; buspiron meningkatkan kadar haloperidol dalam darah; meningkatkan kadar hipotensi, bradikardi, dan depresi napas saat benzodiazepine intravena diberikan dengan olanzapin intramuscular; diazepam meningkatkan kadar zotepine dalam darah
Antiviral Kadar midazolam dalam darah mungkin ditingkatkan oleh atazanavir, hindari penggunaan bersama midazolam oral; meingkatkan risiko sedasi lebih lama saat midazolam diberikan bersamaan dengan efavoranz, hindari pemakaian bersama; meningkatkan risiko sedasi lebih lama dan depresi napas saat alprazolam, clonazepam, diazepam, flurazepam, atau midazolam diberikan bersama fosamprenavir; ritonavir, nelfinavir dan indinavir mungkin meningkatkan kadar midazolam dalam darah, risiko peningkatan efek sedasi lebih lama- hindari penggunaan bersama midazolam oral; meningkatkan risiko sedasi lebih lama saat alprazolam diberikan bersama indinavir, hindari pemberian bersamaan; ritonavir mungkin meningkatkan kadar alprazolam, diazepam, flurazepam, dan zolpidem dalam darah, risiko sedasi berat dan depresi napas maka hindari penggunaan bersamaan; kadar ansiolitik dan hipnotik dalam darah mungkin meningkat oleh ritonavir; ritonavir meningkatkan kadar buspiron dalam darah, meningkatkan risiko toksisitas; saquinavir meningkatkan kadar midazolam dalam darah, risiko perpanjangan sedasi- hindari penggunaan bersama midazolam oral.
Barbiturate Kadar clonazepam dalam darah seringkali dikurangi oleh Phenobarbital
Penyekat beta Meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik diberikan bersamaan dengan penyekat beta
Penyekat kanal kalsium Meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik diberikan bersamaan denganpenyekat kanal kalsium; midazolam meningkatkan penyerapan lercanidipine; diltiazem dan verapamil menghambat metabolism mmidazolam, meningkatkan kadar dalam darah dan meningkatkan sedasi; diltiazem dan verapamil meningkatkan kadar buspirone dalam darah, kurangi dosis buspirone
Glikosida jantung Alprazolam meningkatkan kadar digoxin dalam darah, meningkatkan risiko toksisitas
Klonidin Meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik diberikan bersamaan dengan klonidin
Sitotoksik Kadar midazolam dalam darah ditingkatkan oleh nilotinib
Deferasirox Kadar midazolam dalam darah mungkin diturunkan oleh deferazirox
Diazoxide Meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik diberikan bersamaan dengan diazoxide
Disulfiram Disulfiram menghambat metabolism benzodiazepine, meningkatkan efek sedasi; meningkatkan risiko toksisitas tenazepam saat diberikan dengan disulfiram;
Diuretic Meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik diberikan bersamaan dengan diuretik; pemberian chloral atau triclofos dengan furosemide intravena dapat menggantikan hormone tiroid dari tempat kerjanya
Dopaminergik Benzodiazepine mungkin melawan efek levodopa
Lofexidine Meningkatkan efek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan bersamaan dengan lofexidine
Metildopa Meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik diberikan bersamaan dengan metildopa
Moxonidine Meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik diberikan bersamaan denganmoxonidine; efek sedasi mungkin meningkat saat benzodiazepine diberikan dengan moxonidine
Pelemas otot Meningkatkan efek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan bersamaan dengan baclofen atau tizanidine
Nitrat Meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik diberikan bersamaan dengan nitrat
Estrogen Kadar melatonin dalam darah ditingkatkan oleh estrogen
Probenesid Probenesid mengurangi pengeluaran lorazepam dari tubuh, meningkatkan kadar dalam darah; probenesid mungkin mengurangi pengeluaran nitrazepam dari tubuh, meningkatkan kadar dalam darah
Teofilin Efek benzodiazepine mungkin dikurangi oleh teofilin
Obat untuk ulkus Kadar melatonin dalam darah ditingkatkan oleh simetidin; cimetidin menghambat metabolism benzodiazepine, clomethiazol, dan zalepon, meningkatkan kadar dalam darah; esomeprazole dan omeprazole mungkin menghambat metabolisme diazepam, meningkatkan kadar dalam darah
Antihipertensi vasodilator Meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik diberikan bersamaan dengan hidralazin, minoxidil, atau sodium nitropruside


RUTE PEMBERIAN: Intramuscular


B. Bahan Tambahan
propilenglikol
Nama Lain : propilenglikol
Rumus Molekul : C3H8O2
Berat Molekul :
Pemerian : Cairan kental, jernih tidak berwarna, tidak berbau, rasa agak manis dan higrokopis.
Kelarutan : Dapat bercampur dengan air, dengan etanol (95%), dengan kloform, larut dengan 6 bagian eter, tidak dapat campur dengan eter minyak tanah dan dengan minyak lemak.
Gliserin
Nama Lain : gliserin
Rumus Molekul : C3H8O3
Berat Molekul :
Pemerian : Cairan seperti sirop dan jernih tidak berwarna, tidak berbau, manis diikuti rasa hangat, higroskopis.
Kelarutan : Dapat bercampur dengan air, dan dengan etanol, praktis tidak larut dengan kloroform, dalam eter dan dalam minyak lemak.
Aqua Pro Injections
Nama Lain : API
Fungsi : sebagai pelarut campur
Wadah dan Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat, di tempat yang sejuk


C. Rancangan Produk
1. Nama Sediaan Jadi Zepam-inject
2. Nama Bahan Aktif Diazepam
3. Bentuk Sediaan Injeksi
4. Dosis pemakaian
. Kemasan Vial
SPESIFIKASI SYARAT
6. Pemerian :
Warna Bening Dilarutkan dan disaring
Bau Tidak berbau Tidak ditambahkan zat pengaroma
Rasa Tidak berasa Tidak ditambahkan zat perasa
Bentuk Larutan injeksi Memenuhi syarat umum larutan injeksi
Wadah dan Penyimpanan
7. Penyimpanan -- Tertutup rapat dan kedap udara
Wadah Vial Dari kaca tebal
Berwarna gelap karena tidak stabil oleh cahaya
8. Penandaan Golongan Obat




BAB III
F O R M U L A S I


R/ Diazepam 5mg
Propilenglikol 13%
Gliserin 5%
API add 1ml



A. PENGKAJIAN FORMULASI
Diketahui :
Konsentrasi propilenglikol : 10-50%
Konsentrasi gliserin : up to 50%
BJ Propilenglikol : 1.038
BJ gliserin : 1.2620
KD propilenglikol : 33
KD gliserin : 43
KD air : 80
KD diazepam : 72
diazepam = (% gliserin x 43)+(%propilenglikol x 33)+(%air x 80)
72 = (5/100 x 43)+(X/100 x 33)+(100-5-X/100 x 80)
72 = 215/100 + 33X/100+7600-80X/100
72= 7815-47/100
7200 = 7815-47X
47X = 615
X = 13
Jadi konsentrasi gliserin yang dipakai = 5%, dan konsentrasi propilenglikol yang dipakai = 13%
Volume yang dibuat = (n+2)VI+(2x3)
= (2+2)5.5(6ml)
= 28ml ≈ 30 ml
Jumlah diazepam yang dibutuhkan : 30ml x 5mg = 150mg

 Propilenglikol = 13% x 30ml = 3.9mg
 Gliserin = 5% x 30ml = 1.5mg
 API = (30ml-(3.9mg+1.5mg) = 24.6ml




B. JENIS dan CARA STERILISASI
Sterilisasi Akhir yakni sterlisasi dengan cara ini sediaan disterilkan pada tahap terakhir pembuatan sediaan.

C. RANGKUMAN FORMULASI

DAFTAR OBAT DOSIS LAZIM DOSIS MAKSIMUM KELARUTAN pH JENIS STERILISASI KHASIAT

Diazepam
2-10 mg

--
Agak sukar larut dalam air, tidak larut dalam etanol (95%), mudah larut dalam kloroform


6.2-6.9

Sterilisasi akhir

sedativum



D. PERALATAN dan STERILISASI ALAT

NAMA ALAT STERILISASI SUHU (0 C) WAKTU (Menit) Jumlah
Spatula


Dispensasi


Dispensasi




Dispensasi
1
Pinset 2
Batang pengaduk 1
Cawan Penguap 2
Kaca Arloji 1
Gelas Ukur 2
Jarum suntik 1
Beacker glass 2
Vial 2
Pipet tetes 2
Vial + sediaan oven 150 30

C. USUL PENYEMPURNAAN :
Menggunakan pelarut campur, volume yang digunakan di naikan menjadi 5 ml karena wadah yang digunakan berupa vial
E. CARA PEMBUATAN
Pembuatan Aqua Pro Injeksi
a) Aqua bidestilata di panaskan dalam erlenmeyer sampai air mendidih. Setelah air mendidih kemudian dipanaskan lagi selama 40 menit.
b) Setelah 40 menit baru diangkat kemudian di dinginkan. API digunakan untuk membuat sediaan larutan steril.

Pembuatan Sediaan
1. Zat aktif dan zat tambahan di timbang dengan kaca arloji dan cawan penguap, semua bahan dimasukkan ke dalam becker glass.
2. Aqua pro injeksi 20 ml dibagi ke dalam 2 bagian.
3. Zat aktif dilarutkan dengan gliserin dan propilenglikol sambil di aduk didalam beaker glass sampai homogen, kemudian dimasukkan dalam gelas ukur.
4. Semua kaca arloji dan gelas ukur kemudian dibilas 2 kali dengan sedikit API A dengan menggunakan pipet tetes.
5. Cek pH sediaan.
6. Catat volume larutan, lalu di add kan dengan air bilasan sampai tepat 30 ml, setelah itu dicatat pH sediaan.
7. Mengisi sediaan kedalam wadah dengan menggunakan spuit
8. Sediaan dimasukkan ke dalam vial sebanyak 5,5 ml.
9. Sterilisasi akhir dalam oven selama 30 menit pada suhu 150oC.


Evaluasi Sediaan
1. Penampilan
Larutan berwarna bening, homogen, serta tidak ada partikel yang melayang.
2. Kadar pH
Diazepam dalam larutan sangat stabil pada pH 6,2 – 6,9. Pengujian dilakukan dengan menggunakan kertas indicator universal didapatkan pH = 5. Hal ini dikarenakan pelarut campur yang digunakan bersifat pH asam ( gliserin ), sedangkan zat aktif yang digunakan memiliki pH asam sehingga sediaan injeksi mengalami penurunan pH.
3. Kebocoran
Setelah disterilkan, masih dalam keadaan panas, msukkan ke dalam larutan dingin metilen biru, karna larutan metilen biru akan masuk ke dalam larutan injeksi tersebut tetapi dalam hal ini Sediaan yang dihasilkan tidak dilakukan pengujian.




BAB IV
PEMBAHASAN
Dalam praktikum kali ini membuat sediaan parenteral volume kecil yaitu injeksi, injeksi adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi, suspensi atau serbuk yang harus atau disuspensikan lebih dahulu sebelum digunakan secara parenteral, suntikan dengan cara menembus atau merobek jaringan kedalam atau melalui kulit atau selaput lender. Injeksi yang dibuat yaitu injeksi diazepam yang merupakan injeksi larut non air yang di berikan secara intra muscular yakni di suntikan ke dalam jaringan otot sehingga obat diabsorpsi dahulu sebelum masuk keperedaran sistemik, biasanya dikenal dengan Valium merupakan sebuah turunan narkoba. Diazepam disebutkan termasuk dalam golongan psikotropika, nama dagangnya antara lain valium.Diazepam adalah obat anti cemas dari golongan benzodiazepin, satu golongan dengan alprazolam (Xanax), klonazepam, lorazepam, flurazepam.Diazepam dan benzodiazepin lainnya bekerja dengan meningkatkan efek GABA (gamma aminobutyric acid) di otak. diazepam juga merupakan obat golongan anastesi umum yang digunakan untuk menghilangkan rasa sakit disertai hilangnya kesadaran. Diazepam dibuat dalam bentuk sediaan injeksi yang ditujukan dalam keadaan darurat karena dapat mencapai efek yang cepat.
Dalam pembuatan injeksi diazepam menggunakan zat tambahan yang terdiri atas :
a) Propilenglikol dengan konsentrasi 13% dalam hal ini propilenglikol merupakan suatu cairan kental yang higroskopis dan dapat bercampur dengan air dan alcohol tapi tidak bercampur dengan minyak lemak
b) Gliserin dengan konsentrasi 5% dalam hal ini gliserin merupakan cairan yang jernih dan kental yang mempunyai titik didih tinggi dan dapat bercampur dengan air maupun alcohol serta merupakan pelarut yang baik bagi beberapa zat.
c) API.
Dalam pembuatan injeksi diazepam dilakukan beberapa tahapan yaitu membuat API bebas O2 dengan cara Aqua bidestilata di panaskan dalam erlenmeyer sampai air mendidih. Setelah air mendidih kemudian dipanaskan lagi selama 40 menit. Setelah 40 menit baru diangkat kemudian di dinginkan. Tahap selanjutnya yaitu menimbang zat aktif dan pelarut campur, kemudian mencampurkan yaitu gliserin sebanyak 1.5 mg, propilenglikol sebanyak 3.9 mg, dan API sebanyak 24.6 ml di dalam beker gelas. Setelah itu zat aktif dilarutkan sedikit demi sedikit dengan pelarut campur di dalam beker gelas, sebelum sediaan yang sudah jadi di masukkan kedalam vial dilakukan evaluasi yaitu cek pH, kemudian sediaan di masukan ke dalam vial dengan menggunakan spuit sebanyak 5,5 ml. tahap terakhir yaitu melakukan proses pengemasan dan proses sterilisasi didalam oven pada suhu 150 o C selama 30 menit. Dalam pembuatan injeksi dilakukan beberapa tahapan yaitu :
Kemudian kami melakukan evaluasi terhadap sediaan injeksi diazepam yang diperoleh dan di dapatkan data sebagai berikut :
1. Penampilan
Larutan berwarna bening, homogen, serta tidak ada partikel yang melayang.
2. Kadar pH
diazepam dalam larutan sangat stabil pada pH 6.2-6.9 Pengujian dilakukan dengan menggunakan kertas indicator universal didapatkan pH = 5.

Dari hasil evaluasi yaitu uji pH dengan menggunakan pH meter atau kertas indikator universal dapat diketahui bahwa pH pada sediaan tidak sesuai dengan literature ( 6.2-6.9 ) yaitu 5, hal ini dikarenakan pelarut campur yang digunakan bersifat pH asam ( gliserin ), sedangkan zat aktif yang digunakan memiliki pH asam sehingga sediaan injeksi mengalami penurunan pH. Dari hasil evaluasi dapat diketahui bahwa sediaan injeksi yang kami buat termasuk dalam golongan hipotonis yakni tekanan osmosa larutan lebih rendah dari tekanan osmosa plasma darah sehingga ika sel darah merah yang dimasukkan kedalam larutan hipitonis akan mengembang dan akhirnya akan pecah karena masuknya air dalam sel ( hemolisa ).













BAB V
PENUTUP
A. Kesimpulan
 Proses sterilisasi yang di lakukan adalah Sterilisasi akhir.
 pH pada sediaan tidak sesuai dengan literature ( 6.2-6.9) yaitu 5, hal ini dikarenakan pelarut campur yang digunakan bersifat pH asam ( gliserin ), sedangkan zat aktif yang digunakan memiliki pH asam sehingga sediaan injeksi mengalami penurunan pH.
 Pelarut yang digunakan pelarut campur yakni propilenglikol, gliserin dan API.
B. Saran
Dalam penyusunan praformulasi injeksi kita harus memperhatikan kecocokan antara bahan aktif dan zat-zat tambahan. Serta sifat dari bahan aktif tersebut dapat memberikan petunjuk untuk jenis sterilisasi yang akan digunakan dan perlakuan selama proses pembuatan.

C Lampiran
Etiket










Zepam Injection
Diazepam 5mg/mL

Komposisi :
Tiap ml mengandung diazepam ..........................................................5mg

Indikasi:
untuk pengobatan jangka panjang pada gejala ansietas, sebagai terapi tambahan untuk meringankan spasma otot rangka karena inflamasi atau trauma.digunakan juga untuk meringankan gejala-gejala pada penghentian alcohol akut dan premidikasi anestesi.

Efek samping:
Efek samping dari diazepam dan benzodiazepine lainnya biasanya ringan dan jarang, mengantuk, berkunang-kunang dan ataksia, kelelahan,erupsi pada kulit, edema, mual dan konstipasi, gejala-gejala ekstra pirimidial, perubahan libido, sakit kepala,amnesia, hipotensi.

Interaksi obat:



Dosis:
2-10mg (iv dan im)


Penyimpanan :
Simpan di tempat sejuk, terlindung dari cahaya

Kemasan :
Box, 2 vial@ 5ml No. Reg. DKL 0604121704 A1

Diproduksi oleh: PT. NAFTALEN JAYA, Jakarta, Indonesia

















Lampiran






























DAFTAR PUSTAKA

Farmakope Indonesia Edisi ketiga. 1979. Departemen Kesehatan Republik Indonesia.
Formularium Nasional Edisi Kedua. 1978. Departemen Kesehatan Repiblik Indonesia.
Wade, Ainley and Paul J.Weller. 1994. Handbook of Pharmaceutical Excipients, second edition. London : The Pharmaceutical Press
Direction of the Council of The Pharmaceutical Society of Great Britain. 1982. Martindale
Anief, Moh. 2005. Farmaseutika. Yogyakarta : Gadjah Mada University Press.
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran UI. 1995. Farmakologi dan Terapi, edisi empat. Jakarta : Gaya Baru.
Lukas, Stefanus. 2006. Formulasi Steril. Yogyakarta : Andi Yogyakarta.
Ansel, Howard C.2005.Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi keempat.Jakarta: UI press