Injeksi Diazepam Laporan 1

BAB I
PENDAHULUAN

I.1 Pengertian Injeksi
Injeksi merupakan sediaan steril berupa larutan, emulsi, atau suspense, atau serbuk yang harus dilarutkan atau disuspensikan lebih dahulu sebelum digunakan, dan harus bebas pirogen yang dimaksudkan untuk diberikan secara parenteral yang disuntikan dengan cara merobek jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit atau selaput lendir. Pada umumnya pemberian dengan cara parenteral dilakukan bila diinginkan kerja obat yang cepat seperti pada keadaan gawat, bila penderita tidak tidak dapat diajak bekerja sama dengan baik, tidak sadar, tidak dapat atau tidak tahan menerima pengobatan melalui mulut (oral) atau bila obat itu sendiri tidak efektif dengan cara pemberian lain.

I.2 Cara Pemberian Parenteral
Obat-obat dapat disuntikan ke dalam hampir seluruh organ atau bagian tubuh termasuk sendi (intraarticular), ruang cairan sendi (intrasynovial), tulang punggung (intraspinal), ke dalam cairan spinal (intrathecal), arteri (intraarterial), dan dalam keadaan gawat dapat diberikan ke dalam jantung (intracardiac). Rute parenteral yang umum digunakan dengan cara menyuntikan obat ke dalam vena (intravena), ke dalam otot (intramuscular), ke dalam kulit (intradermal atau intrakutan) atau di bawah kulit (subkutan).

I.3 Persyaratan Sediaan Parenteral
Sesuai antara kandungan bahan obat yang ada didalam sediaan dengan pernyataan tertulis pada etiket dan tidak terjadi pengurangan kualitas selama penyimpanan akibat kerusakan obat secara kimiawi dan sebagainya
Penggunaan wadah yang cocok, sehingga tidak hanya memungkinkan sediaan tetap steril, tetapi juga mencegah terjadinya interaksi antara bahan obat dengan material dinding wadah
• Tersatukan tanpa terjadi reaksi
• Bebas kuman
• Bebas Pirogen
• Isotonis
• Isohidris
• Bebas partikel melayang

I.4 Klasifikasi Sediaan Injeksi
• Larutan sejati dengan pembawa air, contohnya Injeksi Vitamin C
• Larutan sejati dengan pembawa minyak, contohnya Injeksi Diazepam
• Larutan sejati dengan pembawa campuran, contohnya Injeksi Phenobarbital
• Suspensi steril dengan pembawa air, contohnya Injeksi Calciferol
• Suspensi steril dengan pembawa minyak, contohnya Injeksi Bismuthsubsalisilat
• Emulsi steril, contohnya infuse Ivelip 20 %
• Serbuk kering dilarutkan dengan air

I.5 Keuntungan Injeksi
• Obat memiliki onset yang cepat
• Efek obat dapat diramalkan dengan pasti
• Bioavabiltas sempurna atau hampir sempurna
• Kerusakan obat dalam tractus gastrointestinalis dapat dihindari
• Obat dapat diberikan kepada penderita yang sedang sakit keras ataupun koma

I.6 Kelemahan Injeksi
• Rasa nyeri saat disuntikkan
• Memberikan efek psikologis pada penderita yang takut disuntik
• Kekeliruan pemberian obat atau dosis hampir tidak mungkin diperbaiki, teruama setelah pemberian secara intravena
• Obat hanya dapat diberikan kepada penderita di rumah sakit atau di tempat praktik dokter oleh tenaga medis yang kompeten
I.7 Pelarut dan Pembawa Bukan Air
Minyak : Olea neutralisata ad injectionem
Setiap Farmakope mencatumkan jenis minyak tumbuhan ( nabati ) yang berbeda-beda. Minyak kacang ( Oleum Arachidis ), minyak zaitun ( Oleum Olivarum ), minyak mandel, minyak bunga matahari, minyak kedelai, minyak kapuk, dan minyak wijen ( Oleum sesame ) adalah beberapa jenis minyak yang sering digunakan sebagai pembawa injeksi.
Syarat-syarat untuk ini adalah :
• Tingkat kemurnian yang tinggi
• Menunjukkan bilangan asam dan bilangan peroksida yang rendah.
• Minyak harus netral secara fisiologis dan dapat diterima tubuh dengan baik.
• Sebelum memakainya, kita netralkan minyak-minyak dari asam lemak bebas melalui pengocokan dengan etanol supaya tidak merangsang. Pemakaiannya secara intravena tidak dimungkinkan karena tidak tercampurkannya dengan serum darah dan dapat menyebabkan emboli paru-paru. Oleh karena itu, penggunaannya hanya ditujukan untuk preparat injeksi intramuscular dan subkutan. Larutan atau suspensi minyak mempunyai wakru kerja lama (depo), sering sampai 1 bulan penyerapan obat dalam membebaskan bahan penyerapan obat dan membebaskan bahan aktifnya secara lambat.
• Minyak hewan atau minyak kaki sapi, diperoleh dari perdagangan hasil pemurnian lapisan lemak kuku sapi atau tulang kaki bawah. Fraksi yang diperoleh melalui pengepresan dingin digunakan sebagai bahan pelarut obta injeksi yang dapat diterima tubuh tanpa rangsangan.
• Minyak setelah disterilkan disebut Olea netralisata ad injectionem.

I.8 Hubungan Antara Osmolaritas dan Tonisitas
Osmolarita (Mosmole/ltr) Tonisitas
> 350
329 – 350
270 – 328
250 – 269
0 – 249 Hipertonis
Sedikit hipertonis
Isotonis
Sedikit hipotonis
Hipotonis




BAB II
PRAFORMULASI

DATA ZAT AKTIF
Tatanama IUPAC : 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H- 1,4 benzodiazepin-2-one
Pengenal : Nomor CAS 439-14-5 Kode ATC N05BA01
Data kimia Formula : C16H13N2ClO
Pemerian : Serbuk Hablur putih atau hampir putih, tidak berbau,
Rasa : bila dirasa mula-mula tidak berasa kemudian terasa pahit.
pH : 6,2 – 6,9
Berat mol. : 284.7 g/mol
Suhu Lebur : 130ºC - 134ºC
Kelarutan : Agak sukar larut air, larut etanol,(95 %), mudah larut dalam kloroformP
Data farmakokinetik : Bioavailabilitas 93% Metabolisme Hepatic
Dosis : IM ; IV 2 – 10 mg, jika perlu diulang 2 – 4 jam, ( Fornas Ed. II )
: 2 – 4 dd 2 – 10 mg dan IV 5 - 10 mg dengan perlahan-lahan ( 1-2 menit )bila perlu diulang setelah 30 menit, Pada anak – anak 2 – 5 mg. ( Obat-Obat Penting )
Alur : Oral, IM, IV, suppositoria

DESKRIPSI
Diazepam merupakan obat golongan anastesi umum yang digunakan untuk menghilangkan rasa sakit disertai hilangnya kesadaran. Diazepam dibuat dalam bentuk sediaan injeksi yang ditujukan dalam keadaan darurat karena dapat mencapai efek yang cepat.
Nama Generik : diazepam INJEKSI
Nama brand : Valium, stesolid, Mentalium
Kegunaan : Obat ini digunakan dalam pengobatan gangguan kecemasan, penarikan alkohol, gemetar, kejang otot dan untuk relaksasi otot. Ini dapat juga digunakan sebelum operasi atau prosedur untuk mengurangi kecemasan dan kecemasan. Khasiat sebagai sedative, hipnotik, anksiolitis.
CARA KERJA OBAT : Diazepam merupakan turunan bezodiazepin. Kerja utama diazepam yaitu potensiasi inhibisi neuron dengan asam gamma-aminobutirat (GABA) sebagai mediator pada sistem syaraf pusat. Dimetabolisme menjadi metabolit aktif yaitu N-desmetildiazepam dan oxazepam. Kadar puncak dalam darah tercapai setelah 1 - 2 jam pemberian oral. Waktu paruh bervariasi antara 20 - 50 jam sedang waktu paruh desmetildiazepam bervariasi hingga 100 jam, tergantung usia dan fungsi hati.
CARA PEMAKAIAN: Pengobatan ini diberikan melalui suntikan ke dalam pembuluh darah atau otot oleh profesional kesehatan. Gunakan obat ini persis seperti yang diarahkan. Jangan menambah dosis atau menggunakannya lebih sering atau terus menggunakan ini untuk lebih lama daripada yang disarankan.
INDIKASI : Untuk pengobatan jangka pendek pada gejala ansietas. Sebagai terapi tambahan untuk meringankan spasme otot rangka karena inflamasi atau trauma; nipertdnisitairotot (kelaTrian motorik serebral, paraplegia). Digunakan juga untuk meringankan gejala-gejala pada penghentian alkohol akut dan premidikasi anestesi.
KONTRA INDIKASI :
Penderita yang hipersensitif terhadap diazepam & benzodiazepin lain.
Bayi dibawah 6 bulan.
Penderita miastenia gravis, insufisiensi respiratori, insufisiensi hepar dan sindrom sleep apnoea.
Penderita glaucoma narrow-angle akut.
Pasien koma
Nyeri berat yang tidak terkendali
Intoleran terhadap alkohol & propilen glikol untuk injeksi
EFEK SAMPING :
• Yang paling sering : sedasi, kelelahan & ataksia.
• Yang jarang, reaksi paradoksal dengan eksitabilitas, kejang otot, kurang tidur & kemarahan.
• Kebingungan, depresi, gangguan bicara, serta gangguan pengelihatan, juga merupakan efek samping yang jarang terjadi.
• Cenderung menyebabkan ketagihan (adiksi) pada penggunaan dosis tinggi & dalam waktu yang cukup lama.

PENCEGAHAN: Beritahu kepada dokter jika terdapat : masalah ginjal, penyakit jantung, masalah hati, gangguan kejang, alergi apapun. Untuk menghindari pusing dan pusing ketika bangkit dari posisi duduk atau berbaring, bangun perlahan-lahan. Meminum minuman alkohol akan memperburuk efek. Gunakan hati-hati saat melakukan aktivitas yang membutuhkan kewaspadaan jika obat ini menyebabkan mengantuk.
INTERAKSI OBAT: Penggunaan bersama obat-obat depresan Susunan Syaraf Pusat atau alkohol dapat meningkatkan efek depresan. Cimetidin dan Omeprazol mengurangi bersihan benzo-diazepin. Rifampisin dapat meningkatkan bersihan benzodiazepin.
OVERDOSIS : Gejala overdosis mungkin termasuk kebingungan, refleks lambat, kekikukan, tidur nyenyak, dan kehilangan kesadaran.
PENYIMPANAN: Simpan pada suhu kamar (25 - 30°C), terlindung dari cahaya.


FORMULA STANDAR
1. FORNAS Ed. II 1978
R/ Diazapam 5 mg
Aqua pro injections ad 1 ml
Cara sterilisasi A atau C
Catatan : Aqua pro injections dapat diganti dengan propilenglikol

2. (Handbook of steril Injection)
Dalam ampul 2 ml, tiap ml mengandung :
R/ Diazepam 5 mg
Propilen glikol 40%
Etil alkohol 10%
Benzil alkohol 1,5%
Natrium benzoat 2,5%
Rute pemberian : intravena
Latar belakang pemilihan formula :
Propilen glikol, benzil alkohol, dan etil alkohol digunakan sebagai pelarut campur dengan tujuan untuk meningkatkan kelarutan dan stabilitas diazepam.
Na benzoat digunakan sebagai pengawet (antimikroba). Menggunakan pengawet karena cara sterilisasi pada sediaan ini menggunakan teknik filtrasi.
3. ( Martindale 28 hal 1283 ) Injeksi Diazepam ( Ampul ) → secara IV
R/ Diazepam 10 mg
Etanol 26 mg

Alat dan Cara Sterilisasinya
Nama Alat Cara sterilisasi Waktu
Beackerglass Oven 170°C 30 menit
Kaca arloji Oven 170°C 30 menit
Kertas saring Oven 170°C 30 menit
Gelas ukur Autoklaf (115°-120°) 30 menit
Erlenmeyer Oven 170°C 30 menit
Spuit Autoklaf 30 menit

Formula Akhir
R/
Diazepam 5 mg
Propilenglikol 40 %
Benzil alcohol 1,5 %
A.pi ad 1ml

Perhitungan Bahan
Dibuat vial 25 ml
Diazepam = 5 mg x 25 mL = 125 mg
Propilenglikol = 40/100 x 25 mL = 10 mL
Benzil alcohol = 1,5/100 x 25 mL = 0,375 mL

Maka penimbangan bahan :
Diazepam = 125 mg
Propilenglikol = 10 mL
Benzil alcohol = 0,375 ml 7,5 tetes
Api ad = 25 mL

Konstanta dielektrik (KD)
KD = (KD PG x 40% ) + ( KD BA x 1 % ) + ( KD Air x 58,5% )
KD = ( 32 x 40% ) + ( 13 x 1,5% ) + ( 78,5 x 58,5% )
KD = 12,8 % + 0,195% + 45,9%
KD = 58,89 %
Mendekati KD diazepam yaitu 59

Langkah Pembuatan
1. Menyiapkkan alat dan bahan yang akan di gunakan
2. Mencuci Alat dan wadah yang akan di gunakan
3. Membuat API (Aqua Pro Injeksi)
4. Dipanaskan aquadest dalam Erlenmeyer sampai air mendidih (dicatat waktunya)
5. Setelah mendidih dipanaskan kembali hingga 30 menit
6. Kemudian diangkat dan didinginkan untuk digunakan sediaan steril
7. Membuat pelarut campurdengan melarutkan propilenglikol dan benzyl alkohol
8. Melarutkan diazepam kedalam pelarut campur sedikit demi sedikit sampai benar-benar larut sempurna
9. Mengecek pH sediaan, karena pH sesuai dengan range pH yang diisyaratkan maka perlu ditambah adjust pH
10. Menyaring larutan dengan menggunakan corong yang telah diberi kertas saring,
11. Dituangkan sejumlah tertentu API untuk membasahi kertas saring yang akan digunakan
12. Dimasukkan sediaan kedalam vial sebanyak 8 mL dengan menggunakan spuit
13. Menutup dan mngepres vial
14. Melakukan sterilisasi akhir dengan memasukan sediaan yang telah dimasukkan kedalam vial kedalam autoclaft dengan suhu 115ºC selama 30 menit
15. Memberi etiket pada wadah


Prosedur Tetap

PROSEDUR TETAP
PEMBUATAN SEDIAAN
Disusun oleh :
1.Dimas agung ww
2.Bhanu Prasetyo Diperiksa oleh :
Dsetujui oleh :
Ibu Farida .S M.Si, Apt
Tgl :
April 2010 Tgl :
April 2010 Tgl :
April 2010

Penanggung jawab • Rencana produksi
• Pembuatan Injeksi Pelarut campur Diazepam
• Kegiatan produksi
• Sterilisasi wadah
• Pembuatan Aqu Pro Injection
• Penimbangan bahan
• Pencampuran
• Pelarutan
• Pengisian
• Pengemasan
• Evaluasi sediaan
• Penyerahan produk jadi

II.1. Sterilisasi wadah
Melakukan pensterilisasian wadah sesuai dengan aturan resmi
Pensterilisasian wadah dilakukan oleh 1 orang dan disetujui oleh dosen pembimbing sesuai 1k no.01/ERT
II.2. Pembuatan Aqua pro Injection
Melakukan pembuatan Aqua Pro Injection sesuai dengan aturan resmi
Pembuatan Aqua Pro Injection dilakukan oleh 1 orang dan disetujui oleh dosen pembimbing sesuai 1k no.02/ERT
II.3. Penimbangan bahan
Melakukan penimbangan bahan dan mencatat hasil penimbangan sesuai
Penimbangan bahan dilakukan oleh 1 orang dan disetujui oleh dosen pembimbing sesuai 1k no.03/ERT
II.4. Pencampuran
Melakukan proses pencampuran bahan yang telah ditimbang dan hasilnya dicatat
Pencampuran bahan dilakukan oleh 1 orang dan disetujui oleh dosen pembimbing sesuai1k no. 04/ERT
II.5. Pelarutan
II.6. Pengisian
II.7. Pengemasan
Menyiapkan produk untuk dikemas dan mencatat kondisi pengemasan
II.8. Evaluasi sediaan
II.9 Penyerahan produk jadi
Menyiapkan produk jadi untuk diserahkan dan produk
Siap untuk dipasarkan.

Evaluasi
1. Potensi/kadar
Penentuan kadar dilakukan dengan SP UV, HPLC, SP IR dll
2. pH
Adanya perubahan pH mengindikasikan telah terjadi penguraian obat atau terjadi interaksi obat dengan wadah
3. Warna
Perubahan warna umumnya terjadi pada sediaan parenteral yang disimpan pada suhu tinggi (> 40 oC). Suhu tinggi menyebabkan penguraian
4. Kekeruhan
Alat yang dipakai adalah Tyndall, karena larutan dapat menyerap dan memantulkan sinar. Idealnya larutan parenteral dapat melewatkan 92-97% pada waktu dibuat dan tidak turun menjadi 70% setelah 3-5 tahun. Terjadinya kekeruhan dapat disebabkan oleh : benda asing, terjadinya pengendapan atau pertumbuhan mikroorganisme.
5. Bau
Pemeriksaan bau dilakukan secara periodik terutama untuk sediaan yang mengandung sulfur atau anti oksidan
6. Toksisitas
Lakukan uji LD 50 atau LD 0 pada sediaan parenteral selama penyimpanan
7. Evaluasi wadah
Namun pada praktikum kali ini uji evaluasi yang hanya dilakukan adalah :
1. Warna
Tidak terjadi perubahan warna pada sediaan setelah disimpan. Warna masih menunjukkan warna seperti semula yakni bening.
2. pH
Tidak terjadi perubahan pH. pH sediaan direntang 6.
3. Evaluasi Larutan
Homogenitas : zat aktif terlarut secara homegen dengan pelarutnya.
Bebas Partikel Melayang : Tidak terdapat partikel yang melayang dalam sediaan injeksi diazepam.

BAB III
PEMBAHASAN
Injeksi merupakan sediaan steril berupa larutan, emulsi, atau suspensi, atau serbuk yang harus dilarutkan atau disuspensikan lebih dahulu sebelum digunakan, dan harus bebas pirogen yang dimaksudkan untuk diberikan secara parenteral yang disuntikan dengan cara merobek jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit atau selaput lendir.
Pada percobaan kali ini, dibuat suatu sediaan injeksi dengan pelarut non air. Dengan zat aktif yang digunakan adalah diazepam. Diazepam berfungsi sebagai sedative, hipnotik, anksiolitis. Diazepam merupakan senyawa yang sukar larut dengan air. Oleh karena itu, dibuat suatu sediaan injeksi pelarut campur minyak/oil. Perlu diperhatikan bahwa sediaan injeksi adalah sediaan steril yang penggunaannya langsung masuk kedalam kulit atau aliran darah. Sehingga ketika ingin menggunakan suatu sediaan injeksi yang pelarutnya bukan air yaitu minyak, maka ada syarat-syarat yang harus dipenuhi dari pelarut minyak, yaitu :
• Minyak untuk injeksi adalah minyak lemak nabati / ester asam lemak tinggi, alam / sintetik, harus jernih pada suhu 100 C.
• Bilangan asam tidak kurang dari 0,2 dan tidak lebih dari 0,9.
• Bilangan iodium tidak kurang dari 79 dan tidal lebih dari 128.
• Bilangan penyabunan tidak kurang dari 185 dan tidak lebih dari 200 Minyak harus netral secara fisiologis dan dapat diterima tubuh dengan baik.
• Tingkat kemurnian harus tinggi.
• Bilangan asam dan peroksida yang rendah.
• Sebelum memakainya kita netralkan dulu minyak dari asam lemak bebas melalui pengocokan dengan etanol.
Dari spesifikasi diatas, maka didapat pelarut bukan air yang cocok sehingga dapat digunakan sebagai pelarut campur pada diazepam yaitu propilenglikol dan benzyl alkohol. Pada sediaan injeksi diazepam rute pemberian diberikan secara intramuscular (IM). Hal ini disebabkan karena, apabila diberikan secara intravaskular (iv), akan menimbulkan reaksi syok anafilaksis serta penggumpalan pada pembuluh darah oleh minyak sebagai zat pembawa.
Dalam pembuatan sediaan injeksi dengan pembawanya adalah minyak, biasanya ada banyak hal yang harus diperhatikan. Terutama pada pelarut campur yang digunakan yaitu propilenglikol dan benzyl alcohol. Kedua pelarut campur tersebut saling menutupi satu sama lain karena tidak membutuhkan alcohol lagi sebagai pelarut campur seperti yang tertera pada fornas dan martindale. Karena disini kita menaikkan volume benzyl alcohol yaitu 1,5% supaya koefisien dilelektrik yang digunakan bisa mendekati koefisien dilelektrik diazepam yakni 59. Kemudian tempat untuk penyimpanan sediaan juga harus diperhatikan, dalam hal ini adalah wadah vial. Zat aktif mudah teroksidasi sehingga wadah yang digunakan harus gelap agar terlindung dari cahaya. Namun pada prakteknya, digunakan wadah vial yang tidak berwarna gelap, hal ini disebabkan karena keterbatasan alat yang tersedia di laboratorium.
Diazepam merupakan zat aktif tahan dalam pemanasan, oleh karena itu dilakukan proses sterilisasi akhir. Disterilisasikan dalam autoclaft selam 30 menit. Pada percobaan kali ini, dibuat sediaan dengan volume total sediaan adalah 25 ml dalam tiap 5 mg diazepam. wadah tempat penyimpanan yang digunakan adalah vial yang sebelumnya telah dikalibrasi. Menurut aturan resmi, vial yang berisi volume 25 ml, perlu ditambahkan volume berlebih sebanyak 0,15 ml, sehingga volume total sediaan pada vial menjadi 25,15 ml untuk mencegah zat yang tinggal dalam vial atau jarum suntik.. Sehingga saat pemberian kepada pasien, jumlah obat yang diinjeksikan tetap sesuai dosis yang diperlukan.
Penandaan obat sediaan injeksi diazepam yang digunakan adalah label obat keras, karena pada umumnya pemberian sediaan injeksi perlu dilakukan oleh tenaga ahli medis dan harus dengan resep dokter untuk menghindari penyalahgunaan sediaan
Hasil evaluasi sediaan injeksi diazepam sebagai berikut :
• Warna
Tidak terjadi perubahan warna pada sediaan setelah disimpan. Warna masih menunjukkan warna seperti semula yakni bening.
• Evaluasi wadah
Wadah cukup rapat dan baik yakni tidak mengalami kebocoran, hanya saja vial yang digunakan berwarna bening, seharusnya cokelat atau warna gelap. Hal ini diakibatkan keterbatasan alat.
• pH
Rentang pH kisaran 6 dan sudah sesuai dengan syarat yang ditentukan

BAB IV
KESIMPULAN

Dari hasil percobaan pembuatan sediaan injeksi Diazepam dengan menggunakan pelarut bukan air atau pelarut campur dapat disimpulkan sebagai berikut :
1. Pembuatan sediaan injeksi diazepam menggunakan :
Zat aktif : Diazepam
Zat tambahan : Bahan Pembawa & Pelarut : Benzil alcohol dan propilenglikol
2. Syarat yang harus dipenuhi dari pelarut minyak, yaitu :
• Minyak untuk injeksi adalah minyak lemak nabati / ester asam lemak tinggi, alam / sintetik, harus jernih pada suhu 100 C.
• Bilangan asam tidak kurang dari 0,2 dan tidak lebih dari 0,9.
• Bilangan iodium tidak kurang dari 79 dan tidal lebih dari 128.
• Bilangan penyabunan tidak kurang dari 185 dan tidak lebih dari 200 Minyak harus netral secara fisiologis dan dapat diterima tubuh dengan baik.
• Tingkat kemurnian harus tinggi.
• Bilangan asam dan peroksida yang rendah.
• Sebelum memakainya kita netralkan dulu minyak dari asam lemak bebas melalui pengocokan dengan etanol.
Hasil evaluasi sediaan injeksi diazepam sebagai berikut :
Warna
Tidak terjadi perubahan warna pada sediaan setelah disimpan. Warna masih menunjukkan warna seperti semula yakni bening.
Evaluasi wadah
Wadah cukup rapat dan baik yakni tidak mengalami kebocoran, hanya saja vial yang digunakan berwarna bening, seharusnya cokelat atau warna gelap. Hal ini diakibatkan keterbatasan alat.



DAFTAR PUSTAKA

Anief, Moh. Ilmu Meracik Obat. 2004. Yogyakarta : Gadjah Mada University Press.
Department of Pharmaceutical Sciences. Martindale The Extra Pharmacopoeia, twenty-eight edition. 1982. London : The Pharmaceutical Press.
Depkes RI. Farmakope Indonesia Ed III.1979.Jakarta.
Depkes RI. Farmakope Indonesia Ed III.1979.Jakarta.
Depkes RI. Formularium Nasional, Ed II. 1978.Jakarta.
Taketomo, Carol K.Pediatric Dosage Handbook.Ed VIII.2001.USA; American Pharmaceutical Association.
Wade, Ainley and Paul J Weller.Handbook of Pharmaceutical excipients.Ed II.1994.London; The Pharmaceutical Press.
Tjay, Tan Hoan, Drs, dkk. 2002. Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan dan Efek Sampingnya. Jakarta : PT. Alex Media Komputindo.